在2023年第5期（總第15期 ）中國藥谷院士專家大講堂上，張強教授做了題為《納米藥物制劑的發展現狀與挑戰》的報告，根據其報告內容整理成文如下：

納米藥物的概述

張強教授參與了國際上第一個納米藥物質量控制的指導原則——《納米藥物質量控制研究技術指導原則》的編寫。在此指導原則中，納米藥物系指利用納米制備技術將藥理活性成分等制成的具有納米尺度的顆粒，或以適當載體材料與藥理活性成分結合形成的具有納米尺度的顆粒等，及其最終制成的藥物制劑。

納米藥物的最終產品或載體材料的外部尺寸、內部結構或表面結構具有納米尺度(約100nm以下)，或最終產品或載體材料的粒徑在1000nm以下，且具有明顯的尺度效應。

納米藥物分類主要包括藥物納米粒、載體類納米藥物和其它類納米藥物

藥物納米粒是將原料藥等加工成納米尺度的顆粒，然后再制成適用于不同給藥途徑的不同劑型。相關納米藥物稱為Nanocrystals, Nanosuspensions。

載體類納米藥物是將天然或合成的聚合物、脂質材料、蛋白類分子、無機材料（可代謝排出）等作為藥物遞送的載體材料，將原料藥包載、分散、非共價或共價結合于納米載體形成的具有納米尺度的顆粒。類型包括Liposomes、Polymeric nanoparticles、Polymeric micelles、（Nanoemulsion）、Protein-bound nanoparticles、Inorganic nanoparticles等。

其它類納米藥物包括具有納米特征的抗體藥物偶聯物、大分子修飾的蛋白質藥物等。

納米藥物發展現狀

目前，納米藥物已經從概念進入到實際應用，在腫瘤、神經系統疾病、感染等領域都取得了顯著的治療效果。據統計，2021年全球醫療納米技術市場銷售額達到了2059億美元，預計2028年將達到3940億美元，年復合增長率為9.6%（2022-2028）。從地區來看，美國占比最高，超過了48%。

在國內，納米藥物也得到了廣泛的應用，例如，紫杉醇白蛋白已經有四家生產商，銷售最好的產品已突破10億元；注射用脂質微球也有兩個產品高峰時銷售額超過20億；注射用紫杉醇脂質體高峰時也是20億的市場。此外，亮丙瑞林微球的市場也很大。阿霉素脂質體國內有三家生產商，雖然是仿制的，但市場也不小。最近還批準了利培酮微球、紫杉醇膠素、米托蒽醌脂質體等。國內納米藥物已經產生了巨大的經濟效益。

納米藥物的材料種類很多，包括脂質體、納米晶、納米粒（有機&無機）、高分子膠束等。我認為納米晶是納米藥物里比較有代表性的，為什么呢？一個原因是批準的藥物品種多。1973年到2015年間，在納米晶技術帶動下，有82個品種在美國FDA注冊。另外，其給藥途徑也在增加。早期是口服的多，后來是肌肉注射的多，最令人意外的是把納米晶直接用于靜脈注射。例如，丹曲林納被FDA批準作為首.個用于惡性高熱治療的藥物。傳統制劑的配藥和給藥過程大概需要15分鐘以上，而制成納米混懸劑，不到1分鐘就可以注射給藥，可以救命。

脂質體是另一個重要的納米藥物平臺。脂質體平臺并不是特別新的平臺，90年代就有第一個產品被批準上市。目前已經有二三十個不同的品種被開發出來。除了傳統的治療，脂質體還可以用于光動力、疫苗、局部多點給藥和吸入等多種給藥途徑。例如，多囊脂質體被用于局部緩釋給藥，吸入脂質體被用于肺部感染治療。全.球第一個復方藥物脂質體，把柔紅霉素和阿糖胞苷共同載入脂質體后可以產生很好的協同效果，對某些類型的白血病效果非常好。

脂質納米粒（LNP）首先用于小干擾RNA（siRNA）的遞送載體。從發現RNA干擾現象到第一款siRNA藥物被批準上市，經過了20年時間。其巧妙之處在于，脂質納米粒正好是肝靶向，而這個藥物的作用靶點也在肝臟，因此可以選擇性地在肝臟阻斷靶蛋白的合成。同樣的技術平臺也被用于疫苗等，如Moderna和輝瑞的mRNA疫苗用的也是LNP，免疫效果較好。

高分子膠束類納米藥物也有一些上市的產品，如紫杉醇的聚合物膠束。在韓國、瑞典、印度都有一些產品上市，國內也批準了一個紫杉醇的聚合物膠束。

最后是高分子聚合物納米藥物。曲安奈德的PLGA納米制劑實際上是一種微球形的藥物，但可產生納米孔道，也是唯.一.一個批準的關節類注射的緩釋注射液。第.二個是PLGA亮丙瑞林，它是一個凝膠的給藥系統。為什么叫納米呢？可能是因為凝膠是由納米大小的膠束形成的。還有的藥物本身沒有藥理活性，而是高分子（凝膠）本身在腸道內與磷酸分子結合，從而減少腸道內磷的吸收，降低血中血磷的濃度。

納米藥物發展面臨的挑戰

以上分享的是目前一些代表性產品和進展，未來納米藥物的發展還面臨許多挑戰。首先是真正的功能性納米藥物還有待突破。盡管基礎研究領域研究很多，但是轉化領域還是比較傳統的脂質體、脂質納米粒、納米晶、有機無機納米粒，高分子膠束等這些初級水平應用，真正具有功能性、靶向性和環境敏感性的納米藥物還沒有成功應用。而且，從這些傳統納米制劑的數量對比上看，我們跟國外也有差別，如脂質體國外做了二十幾個產品，咱們數量較少，還包括仿制；納米晶國外就更多了，國內還沒有批。這樣看來，我們還沒有把某一個技術平臺用到極.致。

另外，從研究開始到法規、到生產、到臨床各個環節都有一系列重大的挑戰，影響納米藥物的發展。

關于納米藥物發展的一點思考

以Alnylam公司為例，他們的第一個基于LNP技術的siRNA藥物成功上市后，陸續開發了一系列siRNA產品，成為全球領先的siRNA藥物開發商。這是一個很好的例子，說明掌握關鍵技術并不斷將其優化，是開發一系列優.秀產品的有效途徑。

關于納米藥物發展，從研發角度來看，我們容易想到的是我會什么我就去做什么，以此來提高臨床價值。但是，真正的臨床價值應該在于改良型新藥是否能夠滿足臨床需求。因此，建立聯合中心并與臨床醫生合作是非常重要的，這樣才 能真正了解臨床需求。其次，怎么發展完全自主的、專利不受侵犯、技術可行的納米藥物也是一個重要的話題。我們需要創.新并與別人不同，但也要考慮到是否可行，這是工業界必須要考慮的。對于改良型新藥，可能存在一些抱怨，認為政策支持不夠，這要看怎么理解政策。

從管理角度來看，我國創.新制劑處于起步和發展階段，政策上應該更多地支持，鼓勵趕超世界先進水平，參與國際競爭，促進新品種換代。我國人口眾多，有不同層次的臨床用藥需求，應提供更多的臨床選擇；對臨床價值和臨床優勢的理解，應更科學、合理和全.面。例如，納米晶靜脈注射可能沒有直接提高效果和降低毒性，但重要的是它加快了給藥速度，可以產生明顯的臨床獲益。因此，我們需要從各個角度來理解納米藥物的研發和臨床價值。

總的來說，納米藥物具有非常明顯的經濟和臨床價值，我國納米藥物研究這幾年進步也很大，但是挑戰依然很大，發展空間非常大。我們需要從目前追蹤式創.新走向源頭創.新，這是我們今后的任務。

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