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    應用高壓均質機技術,解決中藥混懸型眼用制劑質量標準中的[粒度]問題

    日期:2023-10-31 23:27
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    摘要:內容提要:應用高壓均質機技術,不僅能完全解決混懸型眼用制劑中的[粒度]問題,還為我們提供了一種如何繼承傳統與發展中藥新藥的研究思路與方法。并以《制備菊花混懸滴眼液用于治療白內障的探討》為例予以說明。 本文可供研發、生產、配制眼用制劑的企業與醫療單位的技術人員參考。也可供研發、生產、配制混懸液、脂質體的同行參考。

    【粒度】是現在研發與生產混懸型眼用制劑的技術瓶頸

            混懸型的眼用制劑在《本草綱目》中已有許多方劑收載。其中混懸液中微粒的大小,對刺激眼粘膜,甚至損傷組織,或影響制劑的均勻性、穩定性、生物利用度,都有著決定性的影響。因此,《中國藥典2015年版四部制劑通則中眼用制劑[粒度]就規定:含飲片原粉的眼用制劑和混懸型眼用制劑,照粒度和粒度分布測定法測定,每個涂片中大于50um的粒子不得超過2個(含飲片原粉的除外),且不得檢出大于90um的粒子。 此標準涉及到混懸型滴眼劑和混懸型眼膏劑等。 制訂該標準的原因是,我國現有的中藥飲片或固體粉碎往往釆用各型固體粉碎機,操作上達到工藝極細粉的要求已到極-致,也只能過九號篩(75um+-4.1um)已是藥典工藝標準中的最小篩孔內徑了,但也超過了[粒度]50um的制劑標準。如果選用或使用的固體粉碎設備不當,往往造成大量的金屬脫落,因此,中國藥典在眼用制劑通則中對半固體制劑又規定了 [金屬性異物] 的檢查及其標準。由此可見,采用何種固體(粉碎)分散 技術,成為是否符合我國眼用制劑生產中[粒度]質量標準的關鍵。

         采用高壓均質技術生產、研發眼用中藥制劑中的現實意義

    1. 對現行眼用制劑制法(工藝標準)中沿用的固體粉碎技術進行改革,采用高壓均質機技術提高產品的質量水平。

    2. 研制生產新產品。歷史上由于無法將中藥制成適宜粒徑的細粉粒(50~1um),因此束縛了許多可以設想的眼用制劑的制備方式,采用較多的仍是浸出提取繼而制劑的模式。但許多有效成分不是水溶性的,或較難浸出提??;即使制取了提取物,但仍無法溶于水或小于50um粒徑均勻分散在制劑中。如采用高壓均質機這些困難都能解決。

    1). 不妨先開展將中藥飲片原粉直接制成混懸型眼用制劑的觀察研究。 中藥飲片原粉的混懸型眼用制劑是中醫藥的傳統之一,也是符合中國藥典標準的制劑?,F代中藥基礎研究表明每味中藥里有效成分不是單一的一種,甚致都不是同一類的有效部位,不同成分溶解性不同,臨床上表現出來的藥效,實際上是多種有效成分共同作用的結果,因此飲片原粉混懸型眼用制劑使用至今。

    2.循序漸進完成中藥眼用制劑的研發工作。 開發一個眼用制劑,要完成許多項目的研究,但核心是有效成分及其濃度。 除礦物類外,中藥里的有效成分主要存在于細胞里。傳統的中藥臨床應用有兩種基本模式,一是粉碎成粉末入藥,一是浸出提取后入藥。這兩種模式都是在細胞不破碎的條件下,將成分從細胞內轉移到細胞外發揮治療作用,這是形成傳統的中藥治療作用的制劑基礎。中藥的細胞里有那些有效成分(種類、數量),又轉移了多少出來發揮作用,傳統中藥學沒有研究,但現代中藥制劑又必需依據這些數據開展制劑研究。

     現代中藥基礎研究是以成分與藥理作用為核心,分三個層次(飲片、有效部位、有效單體成分)和四個水平(整體、組織器官、細胞亞細胞、分子)展開,至今已積累了大量資料?,F代中藥成分分析水平基本上滿足了現代中藥成分研究的需要,不少方法與數據被藥典所采用,在保障中藥的安-全性與有效性上作為了指標?,F代對中藥的研究成果、分析方法、質量標準為我們研究開發新藥提供了理論、技術基礎。

     研發中藥新藥,基本指導思路是繼承與發展。因此,首先要以傳統的中藥應用模式建立一個樣板開始對照研究。為了保持傳統又更貼近現代,眼用制劑中以不破碎細胞為標準,即粒徑全部小于50um,其中小于1um的不超過5%為實驗標準,用高壓均質機以水為溶劑制成新藥(傳統)樣品(即以上(1)內容)。

     對穩定的該樣品,和與其使用的原料飲片,采用平行方法制成的全部粒徑小于0.1um的混懸液進行以下處理:a. 制成離心后的澄明液;b . 離心后的沉淀物。如此共制成四份檢品進行成分分析:指紋圖譜,具有條件檢測的有效成分含量測定。

    新藥(傳統)樣品進行臨床療效觀察研究。

    新藥(傳統)樣品與原料飲片混懸液開展藥理學(藥效)有關項目的對照實驗室研究。

        結合有關中藥成分藥理研究文獻,與上述全部數據綜合分析,以設計產品提高療效方案,實施產品升級。


    附例:制備菊花混懸滴眼液用于治療白內障的探討

    白內障是世界上首位致盲因素,也是我國第一位的致盲眼病,在美國85歲以上的老人中患病率占95%。 現代對白內障的發病機制形成了一定的理論,如白內障的氧化損傷學說,糖尿病性的白內障的滲透壓學說,蛋白質糖基化學說等。老年性白內障誘因有:長期紫外線照射,維生素缺乏,糖、鈣、微量元素代謝紊亂等等。其中在病理過程中產生的各種氧自由基不能及時消除,對眼部各組織、上皮細胞及其DNA的損傷是主要病機。

    菊花在我國已有三千多年的藥食兩用歷史,菊花平肝明目的功能不僅用于各種口服藥 ,其浸出液也用于眼用制劑中。 現代對菊花作用于晶狀體的基礎藥理實驗研究表明:菊花能通過提高晶狀體中多種過氧化物還原酶的活性和非酶性抗氧化物的含量,消除各類過氧化物,減少氧化損傷。 提高受損傷的牛晶體上皮細胞的活性,顯著降低細胞內鈣濃度、降低cAMP水平而升高cGMP水平,說明菊花可通過[Ca離子]、cAMP/cGMP信號系統調節生物學效應。此外菊花的降血脂、抑制血管平滑肌細胞凋亡、抗-炎、抗病原微生物等藥理作用對眼病也具治療作用。

    分析菊花中相關的有效成分如綠原酸、3,5O一二咖啡?;鼘幩幔ó惥G原酸A)、木犀草苷、(該三種成分在藥典中有含測指標),刺槐素、槲皮素、黃芩素、橙皮苷、芹菜苷以及菊花多糖等成分,除了有抗自由基,防止脂質過氧化作用外,一般還具有抗-炎、抗病原微生物等作用。其中,綠原酸還有調節體內電介質平衡,對內皮細胞的保護作用;芹菜苷元對DAN損傷有保護作用;槲皮素對高糖狀態下的周細胞有保護作用,對視網膜色素上皮細胞RPE有保護作用,對晶狀體變性蛋白有保護作用等等??梢娋栈▽ρ鄄〉闹委熥饔檬峭ㄟ^所含有效成分的綜合效應而達到的。 目前還是缺乏以減少氧化損傷為主治療白內障的眼用制劑。由于菊花對白內障有治療作用的藥理資料比較豐富完整,先展開菊花單味藥治療白內障的眼用制劑的研發已具備了條件。

    應當說明的是,眼用制劑是局部用藥,往往需治療的部位就是施藥部位,因此藥劑中有效成分及其濃度是關鍵因素,對方中主要中藥做全-面了解、研究是十分必要的。 將菊花(單味)混懸滴眼劑 按上述研究程序完成第一期的制劑研究后,可能產品升級的方案有:

    1. 菊花制成1~50um粒徑的單味,或添加其他中藥浸出液(物)制成復方的混懸型眼用制劑。 2. 菊花制成0.1um粒徑的單味,或添加其他中藥浸出液(物)制成復方的混懸型眼用制劑。 3. 菊花提取的水溶性浸出物加有機溶媒提取的總黃酮提取物制成的單味,或添加其他中藥浸出液(物)制成的復方的混懸型眼用制劑。

    如有需要也可將水不溶性提取物制成脂質體分散在眼用制劑中。


    由此可見高壓均質技術在研發、生產中藥混懸型眼用制劑中發揮著重要作用。



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